Учёные Техасского биомедицинского исследовательского института (Texas Biomed) разработали ослабленный штамм возбудителя туберкулёза — Mycobacterium tuberculosis (Mtb). У штамма отсутствует ген, отвечающий за синтез ключевого белка, что даёт более сильный и «тонко настраиваемый» иммунный ответ против туберкулёзной инфекции.
Ведущий разработчик, профессор Дипак Каушал (Deepak Kaushal, Ph.D.), занимается созданием улучшенной вакцины против ТБ уже более 15 лет. Ещё в 2015 году его команда показала, что новая вакцина-кандидат обеспечивает 100%-ную защиту у резус-макак против смертельной дозы возбудителя туберкулёза.
«Иммунология заметно продвинулась за последние 10 лет. Теперь мы можем не только продемонстрировать, что вакцина работает, но и понять, почему она так эффективна, — рассказывает доктор Каушал. — Важнее всего то, что нам удалось объяснить механизмы, лежащие в основе этой “элитной” защиты. Полученные результаты помогут не только нам, но и другим исследователям, которые занимаются созданием вакцин нового поколения».
Зачем нужна новая вакцина против ТБ
По данным ВОЗ, туберкулёз — это ведущая причина смертности от единственного возбудителя: в 2023 году он унёс более 1,25 миллиона жизней и заразил свыше 10,6 миллиона человек. Единственная доступная сейчас вакцина BCG была разработана более ста лет назад и обладает ограниченной эффективностью, особенно в отношении взрослых пациентов.
Вакцина доктора Каушала получила название delta sigmaH (ΔsigH). Учёный удалил у бактерии ген, ответственный за синтез белка сигмаH (sigH). Без сигмаH Mycobacterium tuberculosis не может адекватно справляться с окислительным стрессом в лёгких и в итоге гибнет.
В новом исследовании группа доктора Каушала вновь протестировала вакцину delta sigH, но уже на другом виде приматов (макаках-крабоедах, или макаках-циномольгус). Использование приматов считается «золотым стандартом» в доклинических испытаниях, поскольку эти модели дают наиболее полное представление о реакции целого организма до начала клинических испытаний на людях.
«Использование другого вида подтверждает, что результаты не были единичным случаем, и даёт нам большую уверенность в том, что вакцина сработает и у людей», — поясняет доктор Каушал.
Различие иммунных реакций
Учёные применили методы одноклеточного РНК-секвенирования (single-cell RNA sequencing) и современные способы визуализации, чтобы сравнить иммунный ответ у животных, вакцинированных BCG, и у тех, кому ввели delta sigH. Несмотря на то что и в одной, и в другой группе удавалось контролировать инфекцию, различия в иммунном ответе оказались значительными:
- Вакцина delta sigH гораздо активнее привлекала в область лёгких ключевые иммунные клетки (Т- и В-лимфоциты). При этом она не вызывала избыточного воспаления, способного нанести вред.
- Одна из причин — существенно более низкий уровень белка IDO (индуцирующего воспаление и усложняющего борьбу с TB), чем у получивших BCG.
- Важно и то, какой именно интерферон (IFN) активировался при защитной реакции. Обычно BCG усиливает сигналы через интерферон I типа, что косвенно повышает уровень IDO и способствует воспалению. При вакцинации delta sigH заметнее роль интерферона гамма (IFN-γ), относящегося ко II типу, который, похоже, регулирует иммунную реакцию более «гибко» и полезно.
«Получается, что мы “выключаем” нежелательные эффекты интерферонового ответа и сохраняем всю его полезную часть, — отмечает доктор Каушал. — С delta sigH мы видим все плюсы противовирусного/противоинфекционного сигнала и минимизируем минусы».
Несмотря на впечатляющие результаты, учёным предстоит выяснить, сколько времени длится защита и как вакцина работает при классическом способе введения (через инъекцию) в сравнении с доставкой непосредственно в лёгкие. Исследовательская группа работает и над созданием других вариантов delta sigH — например, с несколькими «выключенными» генами, — чтобы повысить безопасность и возможность клинического применения на людях.
«Новые эксперименты уже идут, — говорит доктор Каушал. — Пусть мы ещё далеки от внедрения этой вакцины в клиническую практику, последние результаты приоткрывают механику того, как именно бороться с коварным туберкулёзом».
